Turiningą ligoninės veiklą sujaukė ir sukėlė skausmą 1940 metų vasario mėn. 19 – 20 d. ištikęs ligoninės gaisras. Nukentėjo ligoninės pastato dalis. Atstatymo darbams ir mokesčiui Mergaičių gimnazijai buvo išleista apie 45 000 litų (,,Lietuvos aidas“, 1940 02 20, ,,Panevėžio garsas“ 1940 06 28 ). Prasidėjęs II-asis Pasaulinis karas, tremtys į Sibiro lagerius, partizaninis judėjimas, sužeistųjų gydymas, atgulė ant medikų pečių. 1941 06 26 buvo žiauriai nukankinti gydytojai chirurgai – S. Mačiulis, J. Žemgulys, A. Gudonis, gailestingoji seselė Z. Kanis-Kanevičienė. Dalis ligoninės gydytojų pasitraukė iš Panevėžio. Ligoninėje liko gyd. J. Statkevičius ir gyd. praktikantas Antanas Sučyla.
Pagerbiant nužudytų medikų atminimą, 1943 09 19 ligoninės kieme buvo atidengtas skulptoriaus B. Bučo sukurtas granito paminklas.
Permainingo darbo laikotarpis 1944 – 1969 metai
Karo ir pokario metais Panevėžio mieste padaugėjo susirgimų: skarlatina, difteritas, šiltinė, tymai, kokliušas. Gyd. J. Statkevičius atsiminimuose rašo, kad ligonis susirgęs ausų uždegimu persirgdavo visas kitas ligas: ūmią, po ūmią ir tik po keturių savaičių galima buvo laukti nusiraminimo, jei nesikomplikuodavo mastoididu. Vaikų baisiausia liga buvo skarlatina. Jos komplikacijos ne vieną vaiką padarydavo invalidu. Nebuvo antibiotikų. Aspirinas ar kamparas mažai ką padėjo.
Trūko Panevėžio apskrityje medikų. Tik nuo 1944 m. Panevėžio apskrities Vykdomojo komiteto ligoninėje pradėjo dirbti naujai atvykę gydytojai: Ona Elisonienė, Ona Ronkienė – vaikų ligos, Albertas Gocentas – chirurgija, Kazys Kaunėnas – odos ir veneros ligos, Ignas Smilgevičius – plaučių ligos ir kt. Viso dirbo 22 gydytojai ( ,,Panevėžio apskrities balsas”, 1944 01 15, p. 4). Ligoninės LOR skyrius turėjo 10 lovų, o 1946 metais lovų skaičius padidėjo iki 20. Skyriuje dirbo tik vienas gyd. J. Statkevičius. 1945 metais ligoninė turėjo 177 lovas, o 1946 metais lovų skaičius siekė iki 300. Gydytojai gavo atlyginimą priklausomai nuo turimo darbo stažo (nuo 5 iki 10 metų). Tai sudarė nuo 264, 12 iki 593, 75 rublių per mėnesį. 1956 metais ligoninės pavadinimas buvo pakeistas – tapo Respublikinė Panevėžio ligoninė.